Оптимизация тактики смены антипсихотической терапии на модели кветиапина

810

Цукарзи Э.Э.

Данные обсервационных исследований показывают, что смена терапии, к сожалению, является рутинной практикой, в частности, замена одного атипичного ан­типсихотика на другой, в среднем, происходит два ра­за в год [Mahmoud R.A., Engelgart L.M., 2004]. Данный факт обусловлен клиническими реалиями и является вынужденным вслед за развитием клинического ухудшения либо непереносимых побочных эффектов. Неслучайно, в современных клинических исследованиях по применению антипсихотиков при длительной терапии одним из основных критериев эффективности является показатель выбывания, выражающийся в длительности лечения и числе оставшихся на терапии па­ци­ентов. Конечно, лечащий врач также несет часть вины за частую смену терапии: мы часто не умеем ждать и из­лиш­не торопимся. В этой связи представляется важным соблюдение стандартов в оценке эффективности курсов антипсихотической терапии. Безусловно, причины, побуждающие врача к замене лечения в каждом конкретном случае, являются объектом специального анализа (табл. 1).
Как мы видим, в обоих случаях первой причиной смены терапии является недостаточная эффективность. Она рассматривается в континууме терапевтического ответа от частичного эффекта до абсолютной рефрактерности. Вместе с тем между двумя классами антипсихотиков выявляются существенные различия в показаниях для смены терапии. Для перевода с типичных препаратов клиническими мишенями являются: негативная симптоматика (преимущественно ангедония и гипобулия), депрессия, ЭПС и поздняя дискинезия, а также низкий комплайенс. Тогда как снижение бремени побочных эффектов является важной причиной для замены одного атипика на другой. В первую очередь этими побочными эффектами являются увеличение веса и гиперпролактинемия, а также седация и сексуальные расстройства. Следует отметить, что возможность улучшения когнитивных функций также служит мотивом для назначения нового антипсихотика второй генерации.
Однако клинические реалии постоянно демонстрируют нам, что надежды, возлагаемые на новый препарат, нередко не успевают реализоваться. Во многом это связано с тем, что процесс смены является достаточно болезненным для пациента и иногда даже сам перевод не удается завершить вовсе. Причиной этому становится как психическое состояние больного, так и разнообразные побочные эффекты, развивающиеся в этом периоде. С одной стороны, появляющееся на смене соматическое неблагополучие связывается врачом с новым препаратом и дискредитирует его уже в первые дни лечения. С другой стороны, подчас предъявляемые пациентом «необычные» соматические жалобы, не вписывающиеся в спектры побочных эффектов прежнего и нового антипсихотиков, расцениваются врачом как субъективные признаки не приятия больным нового лекарства. И, как следствие, мы оцениваем, что «препарат не пошел» и быстро возвращаемся к старому либо назначаем еще один, третий антипсихотик за короткий период времени. В этой связи необходимо обратить внимание на широко озвучиваемую в последние годы проблему эффектов отмены нейролептиков. Традици­онно синдром отмены в психофармакотерапии описывался применительно к транквилизаторам и антидепрессантам. Вместе с тем, обращаясь к этой теме, мы видим убедительное и аргументированное отнесение разнообразных симптомов при смене/отмене антипсихотика к феноменам отмены. Что же это такое? Под симптомами «отмены» нейролептиков описываются преимущественно неспецифические соматические симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенное потоотделение, ощущение жа­ра/холода, миалгии и парестезии. Кроме того, это также и некоторые психические феномены. Мак­си­мальная их выраженность проявляется в течение 1–4 дней, с последующим разрешением за 7–14 дней, в отдельных случаях до 3–4 недель. Симптомы отмены более выражены при резком обрыве терапии, переводе с низкопотентных (седативных) АП и одновременном прекращении приема корректоров. В основе механизмов симптомов отмены развитие фармакодинамического стресса на фоне адаптации и гиперчувствительности медиаторных систем, преимущественно ДА– и ХЛ–эргических. Также определенное влияние связано с прекращением антиэметического и седативного эффектов. Связь между прекращением блокады отдельных медиаторных систем и развитием определенных клинических феноменов позволила систематизировать эффекты отмены антипсихотиков и прийти к пониманию механизмов их развития (рис. 1).
Холинергические (ХЛ) эффекты отмены развиваются при переводе с препарата, обладающего высокой активностью в отношении мускариновых рецепторов. Как известно, ведущим терапевтическим механизмом методики одномоментной отмены терапии, достаточно широко применявшейся ранее, являются холинолитические эффекты. В данном случае мы говорим о симптомах отмены, как о нежелательном явлении. Кли­ни­че­ские проявления достаточно разнообразны. В пер­вую очередь это так называемый гриппоподобный син­дром, симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диа­рея), а также бессонница, беспокойство, тревога, воз­буждение, спутанность и ЭПС. Чаще всего ХЛ эф­фекты описаны при отмене антихолинергической терапии (в 50–90% случаев), а также седативных нейролептиков и некоторых атипичных антипсихотиков (клозапина и оланзапина). Проявляются они быстрее у препаратов с коротким периодом полувыведения. В основе – тот же феномен гиперчувствительности, в данном случае – холинергической. Терапевтическая тактика для преду­преждения развития симптомов отмены заключается в титрации с малых доз с постепенным снижением дозы предшествующего препарата («Start low and go slow»). При развитии симптоматики – «шаг назад» в процессе перевода, к предшествующей дозе отменяемого препарата и более медленной его отменой, в случае необходимости – назначение корректоров и бензодиазепинов.
Психозы (феномены)
«гиперчувствительности»
Клинически психозы гиперчувствительности проявляются обострением либо утяжелением симптомов психоза при назначении или смене антипсихотика. Первые клинические описания относятся к началу 60–х годов прошлого века, когда в начале нейролептической терапии на этапе титрации дозы у некоторых больных, преимущественно с органически неполноценной почвой и пожилых, отмечалось резкое усиление психоза. При этом в последующем, при увеличении дозы состояние, как правило, достаточно быстро стабилизировалось. В основе данного феномена – артефактное усиление дофаминовой трансмиссии вследствие ги­пер­чувствительности постсинаптических D2–рецеп­то­ров и увеличения их плотности. В последние годы данный клинический феномен регистрировался также при переводе с обычного антипсихотика (антагониста D2–рецепторов) на частичные агонисты дофамина. В данном случае механизм феномена гиперчувствительности несколько иной: высокий аффинитет к данному типу рецепторов и несколько иной профиль активности обусловливает вовлечение новых, ранее не задействованных рецепторов и частичное усиление синаптической трансмиссии в начале терапии.
Конечно, не каждое усиление психотических симптомов после перевода на новый препарат является феноменом гиперчувствительности. Четкая дифференциация с обострением психоза, безусловно, необходима. Одним из опорных признаков может быть тот факт, что риск обострения у стабильных больных низкий в первые 2–3 недели после отмены/перевода и повышается в последующие месяцы. Согласно данным многочисленных обсервационных исследований к факторам риска обострения следует отнести: мужской пол, молодой возраст, наличие органической почвы, зависимостей. Также выше риск обострения у стационарных и недавно стабилизированных пациентов, при резком обрыве терапии, предшествующей терапии высокими дозами АП и клозапином.
Терапевтическая тактика при психозах гиперчувствительности заключается в усилении антипсихотической терапии с быстрым повышением дозы. В то время как при переводе с D2–антагониста на частичный агонист тактика должна быть принципиально иной, с более медленной сменой антипсихотика.
«Ранняя активация» пациента
при смене антипсихотика
«Ранняя активация» (РА) – достаточно часто используемое в последнее время определение в литературе. Следует отметить, наряду с «непривычностью» термина для психиатров, также отсутствие четкой клинической дефиниции. В целом под РА понимается развитие у пациента в начале новой антипсихотической терапии избытка энергии, повышенной активности, инсомнии. Традиционно данная симптоматитка рассматривалась как стимулирующий эффект нового препарата, что справедливо воспринимается, как нежелательное явление у психотических больных либо как признаки утяжеления психоза. Вместе с тем клинический феномен РА связан с отменой предшествующего антипсихотика и рассматривается исключительно как эффект отмены. Он связан с прекращением блокады гистаминовых ре­цепторов 1 типа (H1) и развивается при резкой отмене препаратов, фармакологический профиль которых характеризуется высокой активностью к данному типу рецепторов. К таким препаратам относятся большинство седативных (низкопотентных) антипсихотиков (хлорпромазин, левомепромазин и др.), а также оланзапин и клозапин. Безусловно, в каждом конкретном случае необходим дифференциальный диагноз РА с акатизией, возбуждением и собственно редукцией седативного эффекта.
Терапевтическая тактика заключается в более медленной смене терапии, назначении бензодиазепинов, в том числе в целях профилактики.
ЭПС при смене антипсихотиков
Корректнее говорить об ЭПС и дискинезиях, разделяя эти неврологические побочные эффекты антипсихотической терапии исходя из различных механизмов их формирования. Известно, что при переводе с одного препарата на другой пациенты крайне уязвимы к развитию экстрапирамидной симптоматики, которая, к сожалению, часто является ятрогенной. Наиболее частой ошибкой является одновременная отмена прежнего антипсихотика и корректора при переводе на препарат с благоприятным профилем неврологической переносимости. Учитывая то, что длительность блокады